Jim Phelps y su último equipo de la FMI, que acababan de terminar una misión en Kiev, son enviados para detener el robo de la lista NOC de la embajada estadounidense en Praga por el agente rebelde Alexander Golitsyn. Sin embargo, la misión falla inesperadamente: la lista es robada, Phelps recibe un disparo, su esposa Claire y otro agente mueren en un coche bomba, y el resto del equipo, incluido Golitsyn, son eliminados por asesinos desconocidos y supuestos fallos tecnológicos, con Ethan Hunt es el único superviviente. Al reunirse con el director del FMI, Eugene Kittridge, en un restaurante de cristal con grandes peceras en la plaza vieja de Praga, Hunt revela su conocimiento de un segundo equipo del FMI enviado para monitorearlos que precisamente los ve y reconoce en el mismo restaurante donde esta hablando con Kittidge y descubre que la lista que robó Golitsyn fue un señuelo, y la misión fue una trampa para atraer a un topo dentro de la FMI, que se cree que trabaja con un traficante de armas conocido como “Max” como parte del trabajo “Job 3:14”. Como Hunt es el único miembro sobreviviente, Kittridge sospecha que él es el topo, cuando Hunt se encuentra acorralado por Kittridge utiliza un chicle explosivo que le dio su compañero fallecido en la misión Jack antes de que la misión comenzara a cubrir su escape y así hacer explosionar los cristales del restaurante llenándose todo de agua y así huir antes de que lo arresten.
Al regresar al piso franco de Praga, Hunt se da cuenta de que “Job 3:14” se refiere al versículo de la Biblia Job 3:14, siendo “Job” el nombre en clave del topo. Claire llega al piso franco y explica que escapó del coche bomba antes de que de explosionara y después de que Phelps abortara la misión y salvando la vida. Claire le pregunta por Phelps y este le confiesa que todos murieron en la misión ante una Claire incrédula y confusa. Hunt le confiesa a Claire que va a buscar la verdadera lista NOC y que así cuando el verdadero topo lo descubra irá en busca de Hunt. Hunt organiza una reunión con Max y le advierte que le han dado una lista falsa en un disco equipado con un dispositivo de rastreo. Max y sus agentes escapan, llevándose a Hunt con ellos, justo antes de que un equipo de la CIA allana su ubicación; Hunt promete entregar la lista real a cambio de $ 10 millones y la identidad de Job. Claire elige unirse a Ethan, a pesar de sus protestas iniciales en contra, afirmando que, dado que está viva, el FMI la considerará una co-conspiradora de Ethan, vaya con él o no y así atrapar al asesino de su marido Jim Phelps.
Hunt y Claire reclutan a dos agentes del FMI desautorizados: el experto en informática Luther Stickell y el piloto Franz Krieger. Hunt reúne a su nuevo equipo: Luther Stickell, Claire Phelps y Franz Krieger, les explica los planes de la nueva misión y la dificultad que tiene robar la lista NOC del edificio de la CIA especificando que tienen que entrar en una cámara de seguridad de última generación con sensores de movimiento, temperatura, sonido, aire y de peso en el suelo, esos sensores son muy sensibles, solo pueden entrar por los conductos de aire acondicionado y manipular una reja de ventilación que se encuentra en el techo de la cámara con luz láser de dicho conducto y bajar a través de unos arneses y cuerdas y quedar suspendido en el aire mientras manipula el ordenador para conseguir la lista, en caso de que fallasen a la mínima saltaría todas las alarmas del sistema y les descubririan. Se infiltran en la sede de la CIA en Langley (Virginia) burlando a la seguridad del edificio haciendo sonar todas las alarmas y distraer al responsable de la cámara. Cuando Hunt consigue robar y hacer una copia de la lista NOC en la cámara de seguridad en el cuartel de la CIA, Krieger lo intenta matar con su cuchillo para recuperar la lista verdadera pero a este se le escapa accidentalmente y cae en la cámara de seguridad donde los delatan al ver el encargado de la cámara el cuchillo encima del escritorio del ordenador de donde robaron la lista. Roban la lista real mientras evitan la detención por poco. El equipo huye a Londres y Hunt empieza a sospechar de Krieger quién puede ser un posible cómplice, al preguntarle Krieger a Hunt quién es su contacto y comprador de la lista este lo ignora y empieza a jugar con el al tener dos discos: uno vacío y otro que supuestamente tiene la lista NOC, Krieger le dice a Hunt que el posee la verdadera lista que consiguieron en la CIA por lo que Hunt le responde que nunca se la daría, Krieger se enfada y amenaza con matarlo si este juega con él y se va del piso franco. Claire se disculpa ante Hunt al haber reclutado esta a Krieger y Hunt también empieza a dudar de Claire. Hunt recupera el disco que tiro Krieger a la papelera del piso al creer que el no tenía la lista y se lo confía a Stickell y le dice que su misión es proteger el disco a lo cual Stickell cuestiona la confianza de Hunt en el y le responde que de haber sabido en lo que se hubiera metido no estaría allí. Kittridge, al detectar el robo, hace arrestar falsamente a la madre y al tío de Hunt por tráfico de drogas. Proporciona cobertura mediática del arresto, lo que obliga a Hunt a ponerse en contacto con él desde la estación de Liverpool Street. Hunt permite que la CIA lo rastree hasta Londres antes de colgar, pero se sorprende al encontrar a Phelps cerca. Phelps cuenta cómo sobrevivió al tiroteo, y nombró a Kittridge como el topo. Hunt se da cuenta de que Phelps es el topo, habiendo encontrado una Biblia con un sello de Gideons que Phelps robó del Hotel Drake de Chicago durante una asignación anterior conocida al equipo de Hunt. Hunt reconstruye cómo Phelps traicionó al equipo: programó el ascensor para matar al técnico, fingió que le disparaban y ordenó que el coche explotara. Hunt también sospecha de Krieger en la muerte de otros miembros del FMI, incluido Golitsyn, en Praga, habiendo reconocido su distintivo cuchillo; sin embargo, no está seguro de si Claire estuvo involucrada. Hunt hace arreglos con Max para intercambiar la lista a bordo del tren TGV a París al día siguiente y secretamente envía boletos a Kittridge.
En el tren, Hunt dirige de forma remota a Max a la lista. Max lo verifica y dirige a Hunt al vagón de equipajes, donde puede encontrar tanto el dinero como a Job. Hunt llama a Claire y le dice que se encuentre con él allí. Mientras tanto, Stickell usa un dispositivo de interferencia para evitar que Max cargue los datos en sus servidores. Claire llega al vagón de equipajes, encuentra a Phelps y le dice que Hunt llegará en breve. Ella cuestiona la idea de matar a Hunt, ya que necesitarán un chivo expiatorio, pero Phelps se revela como Hunt con una máscara, exponiéndola como una co-conspiradora. Cuando llega el verdadero Phelps y toma el dinero a punta de pistola, Hunt se pone un par de lentes de video que transmite la imagen de Phelps a Kittridge, haciendo volar la tapa de Phelps como el topo. Phelps le dice a Hunt en palabras textuales “no amarás a la mujer de tu prójimo Ethan” alegando el pequeño romance que podrían haber tenido Hunt y Claire al cuestionar ella si sabía realmente Hunt si Phelps estaba vivo o no al reencontrarse en Londres.
Phelps amenaza con matar a Hunt, pero mata a Claire cuando ella intenta disuadirlo y Hunt intenta calmarla. Phelps sube al techo del tren, donde Krieger lo espera con un helicóptero y una correa. Enojado por el asesinato de Claire, Hunt lo persigue. Mientras Jim intenta escapar, Hunt se lanza hacia Jim. Hunt conecta la correa al tren en sí, lo que obliga al helicóptero a entrar en el Túnel del Canal después del tren. Hunt se lanza hacia el helicoptero a duras penas, coloca la goma de mascar explosiva en el cristal del limpia parabrisas del helicóptero y se tira nuevamente al tren antes de que este explote, la explosion mata a Krieger y a Phelps, mientras el mismo está en un lugar seguro pero que por poco le dan los restos del helicoptero a Hunt. Kittridge arresta a Max y recupera la lista, luego reinstala a Hunt y Stickell como agentes del FMI. De regreso en Londres Stickell le dice a Hunt de volver con él para seguir trabajando juntos pero Hunt no está seguro de regresar al equipo, Stickell le contesta que está orgulloso de ser otra vez un agente reactivado. Hunt coge un vuelo de regreso a casa pero durante el viaje en el avión una asistente usa una frase codificada para preguntarle si está listo para asumir una nueva misión, el se queda pensando.
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